In questo studio di fase 3, abbiamo assegnato in modo casuale ad adulti con SLA SOD1 in rapporto 2:1 a ricevere otto dosi di Tofersen (100 mg) o placebo per un periodo di 24 settimane. L’endpoint primario era la variazione dal basale alla settimana 28 del punteggio totale della scala ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R; intervallo, da 0 a 48, con punteggi più alti che indicano una migliore funzionalità) tra i partecipanti che si prevedeva avessero una malattia a progressione più rapida. Gli endpoint secondari comprendevano i cambiamenti nella concentrazione totale della proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale (CSF), nella concentrazione delle catene leggere del neurofilamento nel plasma, nella capacità vitale lenta e nella dinamometria manuale in 16 muscoli. Un’analisi combinata della componente randomizzata dello studio e della sua estensione in aperto a 52 settimane ha confrontato i risultati dei partecipanti che hanno iniziato il Tofersen all’inizio dello studio (coorte di inizio precoce) con quelli dei partecipanti che sono passati dal placebo al farmaco alla settimana 28 (coorte di inizio ritardato).

I RISULTATI

Un totale di 72 partecipanti ha ricevuto Tofersen (39 con previsione di progressione più rapida) e 36 hanno ricevuto placebo (21 con previsione di progressione più rapida). Il Tofersen ha determinato una maggiore riduzione delle concentrazioni di SOD1 nel liquor e delle catene leggere del neurofilamento nel plasma rispetto al placebo. Nel sottogruppo a progressione più rapida (analisi primaria), la variazione alla settimana 28 del punteggio ALSFRS-R è stata di -6,98 con Tofersen e di -8,14 con placebo (differenza di 1,2 punti; intervallo di confidenza [CI] al 95%, da -3,2 a 5,5; P=0,97). I risultati relativi agli endpoint clinici secondari non differivano significativamente tra i due gruppi. Un totale di 95 partecipanti (88%) è entrato nell’estensione in aperto. A 52 settimane, la variazione del punteggio ALSFRS-R è stata di -6,0 nella coorte ad inizio precoce e di -9,5 in quella ad inizio ritardato (differenza di 3,5 punti; 95% CI, da 0,4 a 6,7); differenze non aggiustate per la molteplicità a favore del tofersen ad inizio precoce sono state osservate per altri end point. Gli eventi avversi correlati alla puntura lombare sono stati comuni. Eventi avversi gravi di tipo neurologico si sono verificati nel 7% dei pazienti che hanno assunto Tofersen.

LE CONCLUSIONI

Nelle persone affette da SLA SOD1, Tofersen ha ridotto le concentrazioni di SOD1 nel liquor e di catene leggere del neurofilamento nel plasma per 28 settimane, ma non ha migliorato gli endpoint clinici ed è stato associato a eventi avversi. I potenziali effetti dell’inizio anticipato rispetto a quello ritardato di Tofersen sono in corso di ulteriore valutazione nella fase di estensione.